0085281981712一 概 况
通用名：茶碱缓释片
英文名：Prolonged-releaseTheophylline Tablets
适应症：
适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状；也可用于心力衰竭时喘息。
药代动力学：
口服易被吸收，血药浓度达峰时间为4-7小时，每日口服一次，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内（5~20μg/ml）达12小时，血药浓度相对较平稳。蛋白结合率约60%。T1/2新生儿（6个月内）＞24小时，小儿（6月以上）3.7小时±1.1小时，成人（不吸烟并无哮喘者）8.7小时±2.2小时，吸烟者（一日吸1-2包）4-5小时。本品主要在肝脏代谢，由尿排出，其中约10%为原形物。
二 原研及参比制剂情况
1、1888年左右，德国生物学家Albrecht Kossel从茶叶中提取出茶碱。1895年由 Emil Fischer和Lorenz Ach首次合成。本品1902年首次作为利尿药应用于临床，后用于治疗哮喘。20世纪80年代早期，本品第一个片剂商品上市，由瑞士曼迪制药研制。
2、美国：RS：THEOPHYLLINE，THEOPHYLLINE，600MG；PLIVA INC，THEOPHYLLINE，100、200mg。
3、日本：Theolong Tab. 50、100mg；Theodur Tab. 100、200mg；UNICON Tab. 100、200、400mg。
4、国内：规格：0.1g、0.2g、0.3g，有41个国产批文。无国外进口批文。无进口本地化产品上市。
三 生物等效性豁免相关信息
1、解离常数（25℃）：
pKa = 8.77（针对咪唑环）
2、在各溶出介质中的溶解度（37℃）
pH1.2：14mg/ml。
pH4.0：13mg/ml。
pH6.8：12mg/ml。
水：12mg/ml。
3、在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
四 制剂情况
1、参比制剂处方信息
（1）处方来源：日本，Theolong
规格：50/100mg/200mg
组成：乙基纤维素、水合二氧化硅、交联羧甲基钠、轻质无水硅酸、微晶纤维素、氢化油、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、乳糖水合物，羟丙基纤维素。
2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果
标准来源 | 溶出方法 | 溶出介质及体积 | 检测方法 | 时间及限度 |
ChP | 浆法 | 900ml的水，转速50r/min | 紫外 | 2h溶出20～40%、6h溶出40～65%、12h溶出70%以上 |
JP | 桨板法 | 法1：900ml的磷酸盐缓冲液(pH6.8) 转速50r/min 法2：900ml的水、100r/min | 紫外 |
下表所示 |
法1（磷酸盐缓冲液）A型：
规格 | 取样时间点 | 溶出限度 |
100mg | 2小时 4小时 10小时 | 15～45％ 35～65％ 75％以上 |
200mg | 2小时 5小时 10小时 | 10～40％ 40～70％ 70％以上 |
50mg | 2小时 4小时 8小时 | 15～45％ 35～65％ 70％以上 |
法1（磷酸盐缓冲液）B型：
规格 | 取样时间点 | 溶出限度 |
100mg | 1.5小时 6小时 24小时 | 15～45％ 35～65％ 85％以上 |
200mg | 3小时 6小时 24小时 | 10～40％ 30～60％ 85％以上 |
50mg | 1小时 3小时 12小时 | 15～45％ 35～65％ 80％以上 |
法2（水）：
规 格 | 取样时间点 | 溶出限度 |
100mg | 4小时 8小时 24小时 | 15～45％ 35～65％ 70％以上 |
200mg | 4小时 10小时 24小时 | 15～45％ 35～65％ 70％以上 |
400mg | 8小时 16小时 24小时 | 15～45％ 30～60％ 45～75％ |
3、日本橙皮书公布的溶出曲线
溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 100mg规格 缓释片剂 > A型
< 100mg规格 缓释片剂 > B型
< 200mg规格 缓释片剂 > A型
< 200mg规格 缓释片剂 > B型
溶出度试验条件：桨板法/100转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 100mg规格 缓释片剂 >
< 200mg规格 缓释片剂 >
< 400mg规格 缓释片剂 >
五 杂质情况
原料 | ChP | 高效液相 | 单杂不得过0.1%；总杂不得过0.5%。 |
BP | 高效液相 | 杂质A、B、C、D均不得过0.1%；其他单杂均不得过0.1%；总杂不得过0.5%。 | |
JP | 薄层色谱 | 单杂不得过0.5%。 | |
EP | 高效液相 | 杂质A、B、C、D均不得过0.1%；其他单杂均不得过0.1%；总杂不得过0.5%。 | |
USP | 有关物质检查项未列入 | ||
缓释片 | ChP | 高效液相 | 总杂不得过0.5% |
BP | 薄层色谱 | 任何单杂不得过0.5% | |
USP | 有关物质检查项未列入 | ||
六 生物等效性实验
1、BE生物样品检测（《口服单剂量茶碱缓释片的人体生物等效性评价》）
将12例健康男性受试者随机分为2组，按照交叉试验要求进行，待两周之后采取交叉给药。
1）采血时间及周期间隔时间
分别在服药前及服药后1，2，4，6，8，10，12，14，24，36 h取血样
2）检测方法
√HPLC □HPLC/MS/MS □其他
3）内标：扑热息痛溶液
4）注意事项：无
