一、概况

【通用名】甲硝唑片

【英文名】Metronidazole Tablets

【适应症】主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。

【药代动力学】口服本品后，经小肠吸收，1～2小时血药浓度达峰值，本品在体内分布广泛，可进人唾液、乳汁、肝脓肿的脓液中，也可进入脑脊液（正常人脑脊液中的浓度可达血液的50%）。通常口服生物利用度约80%，直肠给药生物利用度60%～80%，阴道给药生物利用度20%～25%，血浆蛋白结合率约为20%，血浆半衰期约为8小时，肝损伤患者半衰期延长，新生儿为25~75h。在体内，经侧链氧化或与葡萄糖醛酸结合而代谢，有20%药物则不经代谢。其代谢物也有一定活性。甲硝唑及其代谢物约77%经尿排泄，14%从粪便排泄。

二、原研及参比制剂情况

1、原研：甲硝唑于1960年在法国被GD SEARLE公司正式推出，1963年首次在美国上市。目前甲硝唑片/胶囊在美国、欧盟、英国、日本等多个发达国家上市。

2、FDA：参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格500mg。

3、日本：参比制剂为1961年Shionogi,Flagyl生产，规格250mg。

4、国内有625个国产批文，规格：100mg、200mg、250mg。无国内进口批文。

三、生物等效性豁免相关信息

1、解离常数（室温）：

      pKa = 2.6（针对咪唑环、采用吸光度法测定）

      pKa (Strongest Acidic) =15.44

      pKa (Strongest Basic)= 3.09

2、在各溶出介质中的溶解度（37℃）

      pH1.2：27mg/ml  

      pH4.0：14mg/ml

      pH6.8：13mg/ml  

      水：14mg/ml

3、在各溶出介质中的稳定性：

      水：37℃条件下6小时内稳定

      pH1.2、4.0、6.8：37℃条件下6小时内稳定

4、光稳定性：

     空气中稳定，但见光后会变黑

     根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件。甲硝唑属于基于BCS 的生物豁免适用的情况，可按照生物等效豁免的程序进行研究。

四、制剂情况

1、参比制剂处方信息

     处方来源： FDA，GD SEARLE LLC的FLAGYL

     规格：250mg/500mg

     片芯组成：微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸。

     包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，FD＆C蓝色2号和二氧化钛。

2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

3、日本橙皮书公布的溶出曲线

五、标准对比情况

六、参比制剂建议

        甲硝唑于1960年在法国被GD SEARLE公司正式推出，1963年首次在美国上市。目前甲硝唑片/胶囊在美国、欧盟、英国、日本等多个发达国家上市。国内无原研进口和本地化生产上市，且FDA甲硝唑片参比制剂为原研厂家GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格500mg，因此建议FDA批准的GD SEARLE LLC生产的FLAGYL作为参比。