【原研企业】默沙东制药

【注册分类】化药4类

【规    格】 25mg、50mg

【适 应 症】

本品适用于治疗原发性高血压。

【项目简介】

1.化学名称

    本品主要成分为氯沙坦钾，其化学名称为2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1，1′ −联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐。

2.药理毒理

    作用机制

    血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质，为强效的血管收缩剂， 在高血压的病理生理过程中起主要作用。血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素II受体亚型为AT2，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。

    氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E−3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素II拮抗剂相比，氯沙坦无激动作用。

氯沙坦可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)。所以，与阻断AT1受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦1.7%，安慰剂1.9%)与氯沙坦无关。

毒性研究

雄性小鼠口服氯沙坦钾其LD50为2248mg/Kg(6744mg/m2)(是推荐的成人每天最大剂量的1124倍)。小鼠和大鼠口服本品其显著的最小致死量分别为1000mg/Kg(3000mg/m2)和2000mg/Kg(11800mg/m2),分别是推荐成人（按50Kg体重计算）每天最大剂量的500倍和1000倍。

通过对猴子进行三个月，大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性，未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。

给予大鼠和小鼠最大耐受剂量的本品，观察时间分别达105周和92周时，未发现氯沙坦钾有致癌作用。

体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明，使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的1700倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。

每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾150和300mg/kg，未发现本品对生殖能力有影响。

氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应，包括体重下降、死亡和/或肾毒性。此外，服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。

3.药代动力学

    吸收：本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物；生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3−4小时达到峰值。本品与食物同服时，氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。

分布：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率≥99%，主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为34升。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。

    代谢：静脉注射或口服氯沙坦后，约14%的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C标记的氯沙坦钾，循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中，约1%的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。

除活性代谢产物外，也有非活性代谢产物产生，包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的N-2葡萄糖醛酸四唑。

消除：氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为600毫升/分钟和50毫升/分钟。肾清除率分别为74毫升/分钟和26毫升/分钟。口服氯沙坦钾时，约4%的剂量以原形经尿液排泄，6%的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达200mg时，氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。

    口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，终末半衰期分别为2小时和6-9小时。每日一次给药100mg时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。

    氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C标记的氯沙坦时，35%的放射活性出现在尿中，58%出现在粪便中。对人静脉注射14C标记的氯沙坦时，尿和粪便中的放射活性分别为43%和50%。

4.用法用量

    本品可同其他抗高血压药物一起使用。

    本品可与或不与食物同时服用。

    对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天一次50mg。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分病人中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。

    对血管容量不足的病人(例如应用大剂量利尿剂治疗的病人)，可考虑采用每天一次25mg的起始剂量(见注意事项)。

    对老年病人或肾损害病人包括透析的病人，不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量(见注意事项)。

5.生产企业

杭州默沙东制药、印度瑞迪博士、Sandoz Gmbh、重庆科瑞、浙江华海、北京双鹤、扬子江、北京双吉、北京韩美。

6.专利情况

    未有相关专利。

7.国内外研发概况

氯沙坦钾是由美国默沙东公司首先开发的血管紧张素II受体拮抗剂，用于高血压的治疗，1997年进口我国，商品名为科素亚（规格50和100mg）。

 氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合。体内外研究表明：氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E−3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素II拮抗剂相比，氯沙坦无激动作用。

8.制剂工艺

8.1处方解析（25mg规格理论片重92mg，50mg规格理论片重185mg）

8.2制备工艺

采用干法制粒、包衣、压片。