1.   品种基本信息

1.1.  通用名：阿司匹林

1.2.  英文名：Aspirin，Acetylsalicylic acid

1.3.  主成分化学名称：2-(乙酰氧基）苯甲酸

1.4.  主成分结构式：

1.5.  主成分分子式：C₉H₈O₄

1.6.  主成分分子量：180.16

1.7.  主成分CAS登记号：50-78-2

1.8.  《国家基本药物目录》收载：

肠溶片：25mg、50mg、0.1g、0.3g

片剂：0.3g、0.5g                                

2.   品种简介

阿司匹林又名乙酰水杨酸（ASA），属于非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎的药理作用，其低剂量应用还有预防心脏病、中风、血栓形成的作用。阿司匹林为WHO基本药物目录收载药物。ASA在体内迅速降解为其活性代谢产物水杨酸(SA)并发挥药理作用，水杨酸最早于1763年从柳树树皮中提取得到，柳树树皮的应用最早在2400年前已有记载。

ASA主要副作用为胃溃疡、胃出血、耳鸣等，尤其是高剂量给药的患者。每日服用低剂量阿司匹林预防血栓性中风的患者，其副作用是出血性中风。儿童及青少年的流感症状及病毒感染不推荐使用阿司匹林，可能会产生雷依氏综合征。

3.   适应症、推荐剂量和治疗窗

ASA具有解热、镇痛、抗炎的功效。可用于成人缓解轻中度疼痛，包括头痛、痛经、肌肉疼痛、牙痛等；也适用于疼痛和炎症，主要用于急慢性风湿性疾病，如风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；还适用于感冒症状，能够降低体温同时减轻关节和肌肉疼痛。

ASA有抗凝作用，可以用于心血管疾病，如心绞痛、心肌梗死、预防心血管事件，要注意仅ASA有不可逆的血小板作用，SA没有。

作为解热镇痛药，ASA的常用给药剂量为单次300～1000 mg，根据临床需要，每4～8小时重复给药1次，日最大给药剂量是3～4g。用于抗风湿治疗的日最大给药剂量是6g。

摄入10g以上的ASA会导致因酸碱平衡失调引起的中毒。过量给药将会导致耳鸣、腹痛、低血钾、低血糖、发热、换气过度、节律异常、低血压、幻觉、肾损伤、意识错乱、发作、昏迷甚至死亡。成人一次给药25～30g后如无干预手段可导致死亡。

我国批准的阿司匹林制剂适应症，高剂量适用于：解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗关节炎、儿童皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）、胆道蛔虫病等；低剂量用于抑制血小板凝集，预防心脑血管疾病的发生以及手术后的抗凝。

总体来说，ASA的治疗窗较宽。

4.   理化性质

4.1.  盐、酯、多态性以及水合物

ASA通常以酸的形式口服给药，但也有不同的盐型存在,包括铝盐、钙盐、钠盐、赖氨酸盐。此外，ASA的酯（如烷基和芳烷基取代物，例如甲基、乙基、烯丙基、苯甲基取代的乙酰水杨酸）可用于局部治疗。

文献报道阿司匹林通过在不同的溶剂和结晶温度的重结晶条件下可获得6种不同的晶型。但市售的ASA产品未发现公开文献报道多晶现象。

4.2.  溶解性

4.2.1.溶解性

ChP2015规定ASA在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解；EP规定ASA在水中微溶（每g溶于100～1000mL水中）；USP规定ASA在水中的溶解度为1:300。

4.2.2.水解

不同的文献报道的ASA的溶解度数据有差别，可能是由于实验过程中ASA的降解以及平衡的时间差别较大所引起。研究结果显示ASA水解的反应动力学是呈现pH依赖性的，碱性条件下通常加速其水解。但研究结果显示：尽管ASA在无酶催化的情况下也可以水解为SA，但该过程非常慢。因此，ASA在肠道内几乎不会代谢为SA，ASA的吸收主要是其原型而非SA。

4.2.3.BCS溶解性分类

ASA的溶解特性满足WHO、EMA和FDA的BCS分类的高溶解标准要求。EMA要求采用最高单次给药剂量（1000mg）的方法评估溶解性，而FDA要求的溶解性分类标准是以最高规格（即500mg）代替最高单次给药剂量的方法进行评估。结果显示：ASA的溶解特性满足WHO、FDA以及EMA高溶解性标准，可以划分为高溶解性物质。

4.3.  分配系数

P_ASA =1.18

ClogP_ASA=1.02

4.4.  PKa

ASA为弱酸，pKa值有不同的报道，有3.49、3.5、3.6。其溶解性呈pH依赖性，溶解度随pH的增加而增长。

5.   药物代谢动力学特点

5.1.  药物吸收和渗透性

研究结果显示ASA的绝对生物利用度接近100%，由于ASA在吸收后迅速水解为SA，多数研究以SA代表ASA进行的体内行为的研究。

多项研究结果均支持ASA可以划分为高渗透性，包括模型动物体内或肠灌注实验、采用离体的人体或动物肠组织进行的渗透性实验、人工培养的单层肠上皮细胞渗透试验。

5.1.1.体外研究

体外分配系数（LogP and ClogP）预测渗透性：该方法以美托洛尔为参比，与测试药物比较LogP and ClogP值。结果显示ASA的LogP和ClogP均低于与美托洛尔，因此不能判定为高渗透性物质。但该方法是一个纯理论的方法，忽略了主动转运机制和大量的假阴性（载体介导转运机制的底物）/假阳性（外排转运机制底物）案例，由于上述方法存在的缺陷，官方一般不将其作为渗透性分类的充足依据。

Caco-2实验：采用体外培养的Caco-2细胞模型进行药物渗透性测试已经成为普遍的药物吸收测试模型。Caco-2 细胞为分化良好的人体结肠直肠癌细胞，保留了体内肠上皮细胞屏障的形态及功能特点。Artursson 和Karlsson得出了药物吸收程度与药物通过Caco-2转运速率之间的良好相关性结论。多个公开文献的实验结果显示：ASA的Papp值在2-30×10-6cm/s范围内，与文献中报道的ASA为高渗透性化合物相一致。

需要注意的是ASA会快速酶水解为活性产物水杨酸（SA），该水解发生在吸收入肠细胞中以后，然而，SA也是一个高渗透性API,Papp为11.9×10-6cm/s，SA也被划分为高渗透性药物。

5.1.2.体内研究

基于SA在体循环中的水平，阿司匹林口服后吸收迅速且完全，很多文献均支持该结论。

口服给药后，ASA在胃中的酸性环境中只有10%预先溶解的药物（250mg给药剂量）吸收。其原因一部分是由于胃粘膜表面积较小所致(0.2～0.3m2)，到小肠内吸收表面积增加很多(∼200m2)，因此ASA吸收很广泛，Needs等提示ASA小肠内吸收机理是被动扩散过程。

ASA口服给药后由于在肠壁内非特定的酶解以及肝首过效应，其绝对生物利用度与完全吸收标准相差较远。在到达体循环内以后，SAS可能还会在血浆中、红细胞中以及滑液中产生催化水解。因此大量研究采用SA代表ASA进行生物等效性研究。

一项研究显示：口服给予ASA水溶液后，ASA在人体内的吸收呈现一阶动力学过程。该项研究过程对ASA和SA同时进行了检测，ASA给药剂量的68%进入了人体循环，未被水解，其余部分应是在进入体循环前，在肠壁、血液、和肝脏中被代谢了；另一项研究中，ASA通过静脉和口服胶囊两种方式给药，经对比，约有50%的药物进入体循环未被水解。

另一项研究可推断ASA的吸收完全。如：口服C-14标记的ASA后，对48小时内尿中的14C 和SA的回收率进行了研究，结果显示，14C在给药后的24小时内排泄迅速且完全，回收率达到94%～98%，仅有1%是在24～28小时内排泄的。在给予1000mg的ASA后，超过900mg的SA（表示ASA）在48小时内通过尿排泄。该结果支持ASA的高渗透性结论。

5.2. 分布

阿司匹林可以迅速分布到身体组织和体液中。ASA在体内的分布容积与SA一致，成人为0.15–0.2L/kg，ASA的血浆蛋白结合率为33%，在血清中，SA的浓度为120μg/mL。

5.3.  代谢

ASA的药代动力学在剂量300mg～400mg内是呈线性的。相反的是，SA由于其可饱和的代谢和肾脏排泄途径，其药代动力学呈非线性。

ASA在血浆中的消除半衰期为15～20min。仅有约1%ASA原型药物通过尿液排泄。其余经尿液排出的大部分为SA及其代谢物。SA同ASA一样可以抑制COX,因此有镇痛和解热的效果。SA不仅是主要的代谢物还可以发挥解热镇痛的作用。因此讨论SA也是可以的。

水杨酸主要通过肝脏代谢清除。代谢物包括水杨酰甘氨酸、水杨基酚葡萄糖醛酸苷、SA葡萄糖醛酸苷、龙胆酸、龙胆尿酸。尽管多数代谢途径为首次消除，主要代谢物水杨酰甘氨酸、水杨基酚葡萄糖醛酸苷的形成比较容易饱和且遵循米-门二氏动力学。因此达稳态后水杨酸的血药浓度增长与剂量不成线性。给予ASA 325mg后，SA的血浆代谢半衰期约有2～3小时。但是高剂量的ASA，SA的半衰期增加至15～30小时，主要是由于SA在体内的代谢能力所限。

SA在尿中也有原型药物排泄。随着给药剂量的增加排泄量随着增加，尿液pH的改变也影响排泄量，在碱性pH条件下排泄率约为30%，酸性环境下，排泄量为2%。肾脏排泄机制包括肾小球滤过、肾小管分泌、被动的肾小管重吸收。

6.   BCS分类

BCS类Ⅰ

6.1.依据WHO标准的分类

在前期版本的WHO报告里，ASA被划分为BCS Class Ⅲ 类物质，因其不符合FDA的≥90%吸收度的标准。目前，WHO标准已经放宽至≥85%。在最新的WHO报告中，ASA已经指定为BCSI类物质。

该结果基于WHO基本药物目录（EML）列表中的最高规格500mg，在37℃条件下的溶解度实验数据符合高溶解度的标准，此外，吸收和渗透性数据也符合WHO的高渗透性标准。

6.2.依据EU标准的分类

基于现行的EMA的BE实验指导原则，当测试剂量-溶解度比值的时候应采用推荐的最高单次给药剂量而非最高的制剂规格进行。依照WHO要求，采用1000mg作为最高单次给药剂量进行实验,结果显示ASA符合EMA高溶解高渗透性的标准。

6.3.依据FDA标准的分类

基于FDA指导原则，最高规格（即500mg）能够溶解于少于250ml的pH1～7.5范围内的水溶液中，即可以被划分为高溶解性。研究结果显示：ASA满足该要求,可以被划分为高溶解性药物。

关于渗透性，FDA指导原则要求如果缺乏在肠道中不稳定的数据，药物在人体内的吸收度基于质量平衡测试或与静脉注射的参比制剂相比较应≥90%（基于给药剂量计算）。研究显示其有不足5%的ASA在吸收前降解成SA。考虑到ASA在胃液和肠液中的稳定性，以及其14C标记物的24小时回收率为(94%～98%)，且SA尿中的48小时排泄总量为94%～96% ，可以确定ASA的吸收是完全的(>90%) ，因此是符合FDA的高渗透性的标准的。

综上所述，公开文献以及新的实验数据证明ASA的溶解性和渗透性数据符合EU、FDA、WHO的BCSⅠ类的分类标准。

7.   生物等效性

7.1.  生物不等效的风险

患者使用经BE豁免途径批准的不等效药物的风险主要是，实际效用偏低或超高对于患者的风险。

通过限制辅料的种类选择已经上市ASA产品所使用的辅料等措施，可以降低BE豁免批准途径引入不等效的产品的风险。影响肠道穿透性的辅料（如山梨醇、甘露醇等）以及影响渗透性的辅料（如表面活性剂）应避免使用，除非在参比制剂中也有使用。

经分析，患者使用不等效产品的风险非常小，主要是因为API以及其主要代谢物都有较宽的治疗窗和剂量范围。

7.2.  生物等效性研究的豁免

基于ASA生物等效性豁免的风险效益分析，ASA的单方、速释口服固体制剂在符合相关条件的情况下可以给予生物等效性豁免。其他剂型如缓控释、肠溶制剂、复方制剂另行考虑。

8.   国内外上市情况

8.1.  国内上市情况

8.1.1.国产上市

国产上市的阿司匹林单方口服固体制剂有阿司匹林片、肠溶片、肠溶胶囊、泡腾片、咀嚼片、缓释片、缓释胶囊、分散片。规格有25mg、50mg、75mg、100mg、300mg、500mg，其中低规格主要用于抗凝，高规格用于解热、镇痛、抗炎。

8.1.2.进口上市

目前进口上市的有两种剂型，一种是阿司匹林肠溶片（100mg），另一种是阿司匹林咀嚼片（300mg），商品名均为“拜阿司匹灵”，生产厂家为德国拜耳。

8.2.  美国上市情况

美国上市的多为阿司匹林的复方制剂，下表中为FDA指定的单方制剂参比制剂。拜耳公司的阿司匹林片（500mg）和缓释片（650mg）已经撤市。

美国阿司匹林参比制剂列表

8.3.  日本上市情况

日本上市阿司匹林单方制剂有肠溶片，规格为100mg，未检索到单方制剂的其他剂型和规格。其他有复方制剂和阿司匹林原粉上市。

8.4.  欧洲上市情况

欧洲上市的阿司匹林单方制剂有片剂、软胶囊、肠溶制剂。