名称

　　中文名称：非洛地平缓释片

　　英文名称：Felodipine Sustaind-release Tablets

　　化学名称：本品为4-(2,3-二氯苯基)-1，4-二氢-2,6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯。

　　分子量：384.25

　　分子式：C18H19Cl2NO4

是否上一国药典

   被转正标准、BP2013、USP36药典收录。

剂型规格缓释片剂

    规格5mg

　适应症

 高血压(可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用)。

　药物相互作用

非洛地平是CYP 3A4的底物。抑制或诱导CYP 3A4的药物对非洛地平血药浓度会产生明显影响。
　　细胞色素P450诱导剂 ：通过诱导P450而增加非洛地平代谢的药物，如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平和圣约翰草（hypericum perforatum），当本品与卡马西平、苯妥英、苯巴比妥合用时，非洛地平的AUC降低93%，Cmax降低82%。与CYP 3A4诱导剂的合用应避免。
　　细胞色素P450抑制剂 ：强的CYP 3A4抑制剂，如吡咯类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑），大环内酯类抗生素（红霉素）和HIV蛋白酶抑制剂。合用伊曲康唑可使非洛地平Cmax增加6倍，AUC增加6倍。合用红霉素导致非洛地平Cmax和AUC升高约2.5倍。与强的CYP 3A4抑制剂的合用应避免。
　　葡萄柚汁抑制CYP 3A4。同时服用非洛地平和葡萄柚汁导致Cmax和AUC升高约2倍。这种合用应避免。
　　他克莫司 ：非洛地平可能使他克莫司血药浓度升高。两药合用时，应检测他克莫司的血清药物浓度，可能需要调整他克莫司的剂量。
　　环孢素 ：同时服用环孢素和非洛地平可使非洛地平的血药浓度增加150%，AUC增加60%。但是，非洛地平对环孢素的药代动力学的影响有限。
　　西咪替丁 ：西咪替丁与非洛地平合用使非洛地平的Cmax和AUC增加约55%。

药理毒理

1.药理
　　本品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂（钙通道阻滞剂），其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。
　　体外研究表明，本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用 ；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。
　　本品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。
　　本品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加5-10次/分钟，β-阻滞剂可对抗此作用。本品单用或与β-阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，本品单用或与β-阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q和H-V间期）没有显著影响。
　　在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。
　　本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第1周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。
　　在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平。
　　抗心绞痛作用 ：非洛地平通过扩张冠脉血管起作用，也可改善心脏的灌注和供氧。通过降低外周动脉阻力（降低后负荷）减少心脏工作负荷，这可降低心肌的氧需求。非洛地平可缓解冠脉痉挛。
　　对稳定性劳累诱发的心绞痛患者，非洛地平可改善运动耐量并减少心绞痛发作。
　　在治疗的初期，心率短暂地反射性加快，波依定合用β-受体阻滞剂可消除该作用。作用起效时间为2小时，作用维持24小时。
　　非洛地平可与β-受体阻滞剂合用或作为单一疗法治疗心绞痛。

药代动力学

    本品口服吸收完全并经历广泛首过代谢，生物利用度约为20%。血药浓度达峰时间出现在服药后2.5-5小时。血药浓度峰值和药时曲线下面积(AUC)在20 mg范围内随剂量线性增加。本品的血浆蛋白结合率约99%。
　　年轻、健康受试者口服10 mg本品后，平均峰谷稳态血药浓度分别为7 nmol/L和2 nmol/L。高血压患者（平均年龄64岁）口服20 mg本品后的平均峰谷稳态血药浓度分别为23 nmol/L和7 nmol/L。由于本品的半数有效浓度为4-6 nmol/L，所以根据不同患者，口服5-10 mg本品或口服20 mg本品，均可期望达到24小时降压效应。本品在年轻、健康受试者体内的全身血浆清除率约为1.2 L/分，表观分布容积约为10 L/kg。
　　本品的血药浓度随年龄增加，老年高血压患者（平均年龄74岁）的平均清除率仅为年轻人（平均年龄26岁）的45%，稳态时年轻患者的AUC只为老年人的39%。
　　本品的生物利用度受饮食影响。当给予高脂餐或碳水化合物饮食时，Cmax增加60%，AUC未见改变。少量清淡饮食（桔子汁、烤面包和谷类食物）不影响本品的药动学特征。在饮用葡萄柚果汁时，本品的生物利用度大约增加2倍。未见桔子汁改变本品的动力学行为。
　　高血压患者服用本品后，稳态时的平均血药浓度峰值比单剂量给药高20%。降压作用与非洛地平的血药浓度相关。
　　本品在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的60%。肾功能不全不改变本品的血药浓度曲线，但是由于尿排泄量下降，所以血浆中的代谢物（无活性）浓度增高。
　　动物试验表明本品可透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。

　国内外上市情况

     国外上市信息

　　原研阿斯利康，商品名PLENDIL，目前在FDA已撤市。

　　EMA：在英国众多欧盟国家，仍有阿斯利康的3个规格(2.5/5/10mg)的缓释片上市，商品名PLENDIL；

　　PDMA：无缓释片上市。

　  国内生产上市情况

　　目前CFDA共批准8个批件用于非洛地平缓释片生产，规格为：2.5/5/10mg。

　　另外有非洛地平缓释片(Ⅱ)1个批准文号。

　　其中阿斯利康本地化3规格。商品名波依定。

　　进口情况

　　无进口。

　参比制剂选择建议

　　根据CFDA要求，应选择英国阿斯利康的非洛地平缓释片(规格5mg)作为参比制剂。