0085281981712基本信息
中文名称：依托考昔
中文别名：2,3'-联吡啶,5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]；依托考西；5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶
英文名称：etoricoxib
英文别名：Etoricoxibe; Tauxib; Etoricoxib; Algix; 5-chloro-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-)pyridine
CAS号：202409-33-4
分子式：C18H15ClN2O2S
分子量：358.84200
精确质量：358.05400
PSA：68.30000
LogP：5.25670
结构式：
原研药
【商品名】安康信（ARCOXIA）
【化学名称】5−氯−6'−甲基−3−[4−(甲磺酰基)苯基]−2，3'−联吡啶[1]
【剂型及规格】片剂，30mg、60mg、90mg、120mg
【适应症】本品适用于 :- 治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征(FDA)
- 治疗急性痛风性关节炎 (FDA)
【用法用量 】
骨关节炎：
推荐剂量为30mg每日一次。对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至60mg每日一次。 在使用本品60mg每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗手段应该被考虑。
急性痛风性关节炎
推荐剂量为120mg，每日1次。本品120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8天。
使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。因此，治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。 治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。
药理毒理
药理作用
依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶−2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶−1（COX-1）和环氧化酶−2（COX-2）。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。
根据临床药理研究，在本品每日150mg剂量之内，对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。
临床试验中受试者分别接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。
血小板功能
在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg(共9天), 与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2选择性一致。
毒理研究
遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。
依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见[孕妇和哺乳期妇女用药]）。
生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90mg时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90mg时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90mg时的暴露量时，未发现发育异常。
致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤。
药代动力学
据国外研究报道：
吸收
依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120mg每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时(Tmax)后出现血浆峰值浓度（几何平均数Cmax=3.6mcg/ml）。几何平均数AUC0−24hr为37.8mcg.hr/ml。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。
如果每日服用依托考昔120mg，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。
在12名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（具有约50mEq的酸中和能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC相当，Cmax约在20%以内）。
分布
依托考昔在0.05−5mcg/ml的浓度范围内，92%与人类血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积（Vdss）约为120升。
依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。
代谢
本品代谢完全，尿中原形药物的含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化，形成6’−羟甲基衍生物。
在人体中已发现5种代谢产物。其主要代谢产物为6’−羧酸衍生物，由6’−羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶－2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶－1。
清除
在健康个体中，静脉给予单剂量25mg放射标记的依托考昔，70%的放射活性可在尿中检出，20%的放射活性在粪便中可检出，多数以代谢产物的形式存在，只有不足2%药物以原形排出体外。
依托考昔的清除几乎都是先经过代谢再由肾脏排泄。给予依托考昔120mg每日1次，7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2，相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50ml/min。
【专利情况】 2008年9月原研已获得依托考昔进口，化合物专利2017年到期（CN1152863C）。
【国内外市场概况】
依托考昔（商品名：安康信®），是一种高选择性选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，2011年6月24日在欧洲已经获得批准，用于治疗骨关节炎(OA)、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎。由默沙东公司（在美国和加拿大被称为默克）研发、生产，目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。目前在墨西哥、巴西和秘鲁被批准的其他适应证还有：缓解拔牙后疼痛和原发性痛经，缓解慢性肌肉骨骼疼痛，包括慢性背痛等。 临床还应用于治疗原发性经痛、治疗强直性脊椎炎、治疗牙科手术后疼痛、治疗妇科手术后疼痛等 。
依托考昔作为一种新型的高选择性的COX-2抑制剂，通过抑制COX-2，减少前列腺素和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用，具有起效快、镇痛强，半衰期长、胃肠道反应轻等优点。依托考昔的心血管安全性研究MEDAL试验证明，依托考昔60和90 nag与双氯芬酸150 mg相比，血栓性心血管事件发生率差异无显著性，而依托考昔组临床确诊的胃肠穿孔、溃疡、出血累计发生率显著低于双氯芬酸组(P<0．01)。胃肠道不良事件发生率比双氯芬酸钠降低50％ 。目前在我国已被批准用于痛风及骨关节炎的治疗。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南(以下简称指南)推荐依托考昔治疗急性痛风性关节炎为A级证据并且建议使用全剂量 。2013年针对中国急性痛风的人群研究显示，依托考昔对于中国人急性痛风发作同样是安全有效的。
相比传统NSAIDs药物，依托考昔在提高临床疗效的同时，还可以降低胃肠道等不良反应发生率；相比COX-2抑制剂如塞来昔布与罗非昔布而言，依托考昔具有吸收快、起效快、半衰期长、止痛持久及患者依从性更高的特点，是一种更为有效、安全的治疗急性痛风性关节炎药物，值得临床应用推广。
【国内申报情况】目前国内仅有两家申报注册（齐鲁和南京先声东元2015.6）
