0085281981712阿奇霉素(Azithromycin)是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，属于第二代大环内酯药物，主要用于治疗呼吸道及生殖道感染。可治疗多种病原体引起的儿童及成人的呼吸道感染，生殖道感染，沙眼衣原体感染等，并被多个国家和地区的医学指南推荐作为上述感染的一线治疗药物。阿奇霉素由克罗地亚的制药企业普利瓦（PLIVA）研制合成，1981年由SourPliva公司率先在前南斯拉夫上市，普利瓦虽然是东欧家喻户晓的制药企业，但不具有开发国际市场的能力，于是普利瓦公司将阿奇霉素的全球开发权转让给著名跨国药企辉瑞（Pfizer）和意大利Sigma-Tau公司。美国辉瑞公司第一家授让了该药的全球开发权，并将其推向全球市场，商品名为Zithromax (希舒美) ，1991年英国和美国上市，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.1亿美元，同比增长率为32.6%，成为年销售额达到20亿美元的抗生素第一畅销品种，普利瓦也得到了辉瑞的巨额销售分成。
由于专利2005年到期，阿奇霉素亦从2004年开始便进入“慢车道”，但根据IMS(艾美仕市场研究公司)的数据显示，在2011年，美国的医生开具的阿奇霉素处方多达5530万张，销售收入超过4.6亿美元，全球的销量为18亿美元。
目前阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊、颗粒、干混悬剂、注射剂已载入2015版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片。
美国FDA：1991年PFIZER阿奇霉素胶囊率先上市，后续开发了普通片、注射剂和干混悬剂，干混悬剂信息如下表[1]。
表1 美国上市信息
Drug Name | Active Ingredients | Strength | Dosage Form/Route | Marketing | RLD | Company |
ZITHROMAX | AZITHROMYCIN | EQ 100MG BASE/5ML | FOR SUSPENSION; ORAL | Prescription | No | Pfizer Limited |
ZITHROMAX | AZITHROMYCIN | EQ 1GM BASE/PACKET | FOR SUSPENSION; ORAL | Prescription | Yes | |
ZITHROMAX | AZITHROMYCIN | EQ 200MG BASE/5ML | FOR SUSPENSION; ORAL | Prescription | Yes |
FDA还批准了PF PRISM CV、LUPIN LTD、PLIVA、TEVA PHARMS的阿奇霉素干混悬剂仿制药上市。
英国EMC: 1991年PFIZER阿奇霉素胶囊率先上市，1996年干混悬剂上市。[2]
表2 英国上市信息
Drug Name | Active Ingredients | Strength | Dosage Form/Route | Company |
ZITHROMAX | AZITHROMYCIN | EQ 200MG BASE/5ML | FOR SUSPENSION; ORAL | Pfizer Limited |
EMC还批准了Sandoz Limited的阿奇霉素干混悬剂仿制药上市。
日本: 日本PMDA批准了阿奇霉素片和阿奇霉素颗粒剂，无干混悬剂。
国产阿奇霉素干混悬剂：CFDA共批准31个国内生产文号，规格有0.1g，0.125g和0.25g，包含地产化原研辉瑞制药有限公司。以下为批文信息。
表3 国内上市信息
批准文号 | 品名 | 规格 | 厂家 |
国药准字H 20059064 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 国药集团汕头金石制药有限公司 |
国药准字H20063830 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 葵花药业集团(衡水)得菲尔有限公司 |
国药准字H20046655 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.25g | 石药集团欧意药业有限公司 |
国药准字H20057604 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 海南普利制药股份有限公司 |
国药准字H20046654 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.125g | 石药集团欧意药业有限公司 |
国药准字H20074239 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.25g | 海南全星制药有限公司 |
国药准字H20074238 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.125g | 海南全星制药有限公司 |
国药准字H20057649 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 海南全星制药有限公司 |
国药准字H20041281 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 上海现代制药股份有限公司 |
国药准字H20057688 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 大连天宇制药有限公司 |
国药准字H20057713 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 辽宁富东制药有限公司 |
国药准字H20057207 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 湖南迪诺制药有限公司 |
国药准字H20058153 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 苏州东瑞制药有限公司 |
国药准字H10960112 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 辉瑞制药有限公司 |
国药准字H10980217 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 石药集团欧意药业有限公司 |
国药准字H20057591 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 宜昌长江药业有限公司 |
国药准字H20057332 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 哈药集团三精制药诺捷有限责任公司 |
国药准字H20103102 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 南京厚生药业有限公司 |
国药准字H20103048 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 哈尔滨儿童制药厂有限公司 |
国药准字H20094126 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 山东淄博新达制药有限公司 |
国药准字H20084530 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 北京首儿药厂 |
国药准字H20093669 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 江西赣南海欣药业股份有限公司 |
国药准字H20083832 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 浙江爱诺药业股份有限公司 |
国药准字H20083443 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 西安利君制药有限责任公司 |
国药准字H20083473 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 四川制药制剂有限公司 |
国药准字H20073900 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 东北制药集团沈阳第一制药有限公司 |
国药准字H20073728 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 石家庄市华新药业有限责任公司 |
国药准字H20064805 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 江西红星药业有限公司 |
国药准字H20066930 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 浙江康德药业集团股份有限公司 |
国药准字H20065329 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 南通久和药业有限公司 |
国药准字H20059971 | 阿奇霉素干混悬剂 | 0.1g | 山东绿因药业有限公司 |
表4 进口药物信息
批准文号 | 品名 | 规格 | 生产厂家 | 备注 |
H20110402 | 阿奇霉素干混悬剂 | 200mg/5ml | PLIVA CROATIA Ltd | 每盒1瓶,每瓶15ml；每盒1瓶，每瓶30ml |
H20110403 | 阿奇霉素干混悬剂 | 200mg/5ml | PLIVA CROATIA Ltd | 每盒1瓶，每瓶37.5ml |
H20110404 | 阿奇霉素干混悬剂 | 200mg/5ml | PLIVA CROATIA Ltd | 每瓶20ml，每盒1瓶 |
5、专利
2005年10月，阿奇霉素专利期满。
表5 部分国家（地区）原研、参比制剂处方和工艺信息[5] [6]
国家/厂家 | 商品名 | 处方及工艺 |
美国/ Pfizer | ZITHROMAX | 处方：阿奇霉素二水合物、羟丙基纤维素、无水磷酸钠、蔗糖、黄原胶、FD＆C红色＃40、人造橡胶香精、人造樱桃香精、人造奶油香精 工艺：推测为湿法制粒或直接混合。 |
英国/Pfizer | ZITHROMAX | 处方：阿奇霉素二水合物、羟丙基纤维素、无水磷酸钠、蔗糖、黄原胶、人造橡胶香精、人造樱桃香精、人造奶油香精 工艺：推测为湿法制粒或直接混合。 |
7、原料信息[7] [8]
表6 阿奇霉素原料概况
中文名称 | 阿奇霉素 |
英文名称 | Azithromycin |
日文名称 | アジスロマイシン |
化学名 | (2R,3S,4S,5R,6R,8R,11R,12R,13S,14R)-5-(3,4,6-Trideoxy-3-dimethylamino-TRICxylohexopyranosyloxy)- 3-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-3-syribo-hexopyranosyloxy)-10-aza-6,12,13-trihydroxy-2,4,6,8,10,11,13-heptamethylhexadecan-14-olide dihydrate |
化学结构式 | |
外观 | 一种白色结晶粉末 |
CAS | 117772-70-0 |
分子式 | C38H72N2O12、C38H72N2O12·2H2O |
溶解性 | 易溶于甲醇或乙醇（99.5），并且几乎不溶于水 |
溶解度 | 在水中几乎不溶 |
分子量 | 749.00（无水物）、785.02（二水合物） |
pKa | 8.74（25℃） |
Log P | 4.02 |
BCS分类[7] | Ⅱ |
晶型[8] | 目前报道有多种晶型，原研晶型尚不确定 |
手性中心 | 多个手性中心 |
表7 各国药典收载情况
原料 | 干混悬剂 |
EP8.7、BP2015、USP39-NF34、JP16、CP2015 | USP39-NF34 、CP2015 |
表8 各国药典杂质控制
EP8.7原料杂质 | 杂质B：不超过2.0%； 杂质A，C，E，F，H，I，L，M，N，O，P：不超过0.5%； 杂质D和J的总和：不超过0.5%； 杂质G：不超过0.2%； 其他任何杂质：不超过0.2%； 总杂：不超过3.0%。 |
BP2015原料杂质 | 杂质B：不超过2.0%； 杂质A，C，E，F，H，I，L，M，N，O，P：不超过0.5%； 杂质D和J的总和：不超过0.5%； 杂质G：不超过0.2%； 其他任何杂质：不超过0.2%； 总杂：不超过3.0%。 |
USP39-NF34原料杂质 | 杂质a：NMT 0.5%；杂质b：NMT 0.5%；杂质c：NMT 0.5%；杂质d：NMT 0.5%；杂质e：NMT 0.3%；杂质f：NMT 0.7%；杂质g：NMT 0.5%；杂质h：NMT 0.5%；杂质i：NMT 0.5%；杂质j：NMT 0.2%；杂质k：NMT 0.5%；杂质l：NMT 0.5%；杂质m：NMT 1.0%；其他单个未知杂质：NMT 0.2%；总杂：NMT 3.0%。 |
JP16原料杂质 | 有关物质：正在另行规定。 |
CP2015原料杂质 | 杂质B：不大于2.0%； 杂质R、Q、J、I、S、A、H：不大于1.0%； 其他单个杂质：不大于1.0%； 总杂：不大于4.0%。 |
USP39-NF34制剂杂质 | N/A |
CP2015制剂杂质 | 杂质B：不大于2.0%； 杂质H、Q：不大于1.0%； 其他单个杂质：不大于1.0%； 总杂：不大于4.0%。 |
9、溶出度方法及数据[9] [10]
9.1 美国溶出度数据库和美国药典方法
美国溶出度数据库：
表9 溶出度数据库方法
Drug Name | Dosage Form | USP Apparatus | Speed (RPMs) | Medium | Volume (mL) | |
Azithromycin | Oral Suspension | II (Paddle) | 50 | Phosphate buffer, pH 6.0 | 900 | 10, 20, 30, and 45 |
USP39-NF34：溶出方法未收载
9.2 中国药典溶出方法
介质：pH6.0磷酸盐缓冲液，900ml,（0.1g和0.125g规格为500ml）;
溶出方法：桨法，100rpm；
溶出度标准：45min溶出度不低于75%。
9.3 溶出方法汇总
表10 国内外制剂溶出方法汇总
名称 | 溶出介质 | 溶出方法 | 介质体积 | 溶出度接受标准 | |
阿奇霉素片干混悬剂 | Ch.P2015 | pH 6.0 磷酸盐缓冲液 | 100rpm、桨法 | 900ml | 45min溶出不低于75% |
Azithromycin for Oral Suspension | 美国溶出度数据库 | pH 6.0 phosphate buffer | 50rpm、桨法 | 900ml | N/A |
Test(A):Azithromycin200 mg/5 ml power for suspension(Wockhardt Limited，India)
Reference(B):Azithromycin 200 mg/5 ml power for suspension(Pfizer Italia S.r.l.,StradaStatele, Latina,Ttaly)
空腹条件：
在进食条件下，服用阿奇霉素干混悬剂 Cmax 增加46%， AUC增加14%.
从参比制剂体内药动学数据看，药动学参数AUC、Cmax等变异系数较小（小于30%），即阿奇霉素属于体内变异较低药物。
根据2016年03月18日CFDA关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）:普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等文件[12]。
阿奇霉素虽然是由克罗地亚的制药企业普利瓦（PLIVA）研制合成，最早开发上市，但克罗地亚并不是欧洲主流国家，普利瓦（PLIVA）也不是国际知名制药公司，因此普利瓦（PLIVA）阿奇霉素干混悬剂并不能当成是可以作为参比制剂的原研。普利瓦（PLIVA）将阿奇霉素的全球开发权转让给著名跨国药企辉瑞（Pfizer），辉瑞（Pfizer）是全球知名制药企业，故辉瑞（Pfizer）阿奇霉素干混悬剂可以作为参比制剂的原研。
参比制剂选择：
①选择地产化原研厂家辉瑞制药有限公司产阿奇霉素干混悬剂0.1g作为参比制剂，但需要证明地产化与原研质量一致。
②选择原研厂家Pfizer Limited在美国或英国上市的ZITHROMAX作为参比制剂，尽管美国或英国上市的ZITHROMAX规格为200MG BASE/5ML，但是可以取ZITHROMAX一半用量作为对照研究。
因为地产化原研也属于一致性评价对象，要证明其与原研质量一致难度不小。从法规和参比制剂可获得性考虑，可选择在美国或英国上市的ZITHROMAX规格为200MG BASE/5ML阿奇霉素干混悬剂作为参比制剂。
