0085281981712【通用名】氯化钾缓释片
【英文名】Potassium Chloride Sustained-release Tablets
【适应症】
1．治疗低钾血症：各种原因引起的低钾血症，如进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖等。
2．预防低钾血症：当患者存在失钾情况，尤其是如果发生低钾血症对患者危害较大时（如洋地黄化的患者），需预防性补充钾盐，如进食很少、严重或慢性腹泻、长期服用肾上腺皮质激素、失钾性肾病、以及Bartter’s综合征等。
3．洋地黄中毒引起频发、多源性早搏或快速性心律失常。
【药代动力学】
本品为缓释制剂，片中的氯化钾能在胃肠道内缓慢均匀释放，从而能产生稳定的血钾浓度，避免血钾过高的危险；而且能延长药效时间，提高生物利用度，对胃肠道的刺激性也明显小于普通制剂。氯化钾口服后可迅速被胃肠道吸收。钾90%由肾脏排泄，10%随粪便排出。口服本品，剂量(3g/人)单次给药的药代动力学试验表明，口服氯化钾缓释片0～48h尿钾累积净排泄量(Ae0～48h)为(26.46±6.72)mEq，最大净排泄速率为(2.64±1.12)Eq/h，最大净排泄时间为(5.60±1.96)h
1.原研： 1972年Novartis PharmaB.V 600mg片剂在荷兰上市，商品名为Slow-K。
2.FDA： 商品名为KLOR-CON 规格8MEQ(相当于0.6g氯化钾)和10MEQ(相当于0.75g氯化钾)UPSHER-SMITH LABS 1986年上市
3.日本：商品名为Slow-K 规格600mg Novartis Pharma K.K.1976年上市
4.国内：目前本品国内有10个批文号，规格均为500mg。无进口和原研本地化产品。
1、解离常数：未测定。
2、在各溶出介质中的溶解度（37℃）
pH1.2：313mg/ml以上
pH4.0：316mg/ml以上
pH 6.8：317mg/ml以上
水：317mg/ml。
3、在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
1、制剂处方信息
（1）处方来源：NovartisPharma K.K.，Slow-K
规格：600mg。
添加剂组成：二氧化钛，硬脂酸镁，阿拉伯胶，明胶，鲸蜡硬脂醇，滑石，白砂糖，巴西棕榈蜡。
2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果
标准来源 | 溶出方法 | 溶出介质及体积 | 检测方法 | 时间及限度 |
ChP | 桨法 | 水900ml为溶剂，转速50转 | 滴定 | 2h溶出10%～35% 4h溶出30%～70% 8h溶出80% |
JP | 桨法 | 水900ml为溶剂，转速50转 | 液相 | 1h溶出15%～15% 2h溶出40%～70% 8h溶出85% |
3、日本橙皮书公布的溶出曲线
溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 600mg规格 缓释片>
原料 | ChP | 未列 | |
BP | 未列 | ||
片 | ChP | 未列 |
(参照FDA特定药物的生物等效性指导意见)
有效成分:氯化钾
剂型/给药途径:缓释片/口服
推荐的研究方案: 1个
研究类型:空腹生物等效性试验
试验设计：单次给药、双向交叉体内试验
给药剂量： 80毫当量
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
待测的分析物（在适当的生物体液中）：尿液中的钾。
生物等效性的基础（90% CI可信区间）：基线调整的钾
体内试验的豁免请求：给药剂量为8 mEq试验符合以下条件的可以豁免：（i）剂量为10 mEq时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii）所有剂量组的处方比例相似。
溶出度试验方法和采样次数：
FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（参比药品与受试药品）。根据申请综述确定技术参数。
除以上方法外，对于改进的缓释产品，请用所有规格各12个制剂单位的样品在美国药典仪器Ⅰ 100rpm或/和仪器Ⅱ 50rpm条件下进行溶出度对比试验（参比药品与受试药品），并且至少使用三种溶出介质 (ph 1.2、 4.5 和 6.8 缓冲液)。
根据实际情况, 可适当增加搅拌速度。如有必要，也可添加少量表面活性剂。抽样时间点包括 1、 2 和 4 小时，以后继续每隔2小时取样，直到至少 80%的药物释放。根据申请综述确定技术参数。
关于空腹和空腹（洒在苹果酱) (BE) 生物等效性的建议:
注明: 除了饮食平衡期间的附加条件和给药（洒在苹果酱)日期，空腹和空腹（洒在苹果酱)试验的建议是相同的。
1．纳入/排除标准
建议进行生物等效性试验，受试者数量应足够多。参加的受试者年龄在20岁至40岁之间，并且体重为理想体重的±10%范围内。受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动，直至出院。他受试者从试验开始前48小时不得饮用含酒精的饮料，直至试验完成。
有下列情况的受试者不可参加试验：
l通过体检和/或临床实验室检查，发现有明显的严重的肾、胃肠道、心血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍。
l目前或在试验开始前6个月内，抽食任何形式的烟草。
l目前或在试验开始前30天内，使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂。
l具有毒品或酒精滥用史。
l对受试药物或类似化合物有过敏史。
l在试验开始前2周内，使用任何处方或非处方药（非处方药（OTC））。
2．食宿标准
受试者应有一个的饮食标准，包括具体的钾、钠、热量、及液体的摄入量。液体的摄入量应保持在3000～5000 mL/d，以保证整个研究期间有足够的尿液排泄。正常的液体摄入量为1300至2500 mL/d，该试验标准高于正常的液体摄入量。严格控制钾、钠、热量和液体的实际摄入量是试验成功与否的关键因素。最后报告中应有关于膳食组成的详细资料。
受试者的居住环境是气候条件可控的，尽可能为室内。体育活动应避免过多出汗而导致钾流失。受试者应在规定的时间饮食，尽量按标准摄入推荐量，避免不必要的体力活动。此外，应询问受试者是否有任何长期的腹泻或出汗过多，以防由此导致结果无效。给药后，对受试者每日进行一次大便试验。
3．尿液和血液样本的采集
详细记录每个尿样体积。测定钾前，应等分冷冻储存尿样。测定肌酐清除率，并确保尿液收集量足够多。等分冷冻储存尿样后，每个受试者的剩余尿液样本，超过24小时的，可合并，进行尿肌酐测定。每天血液样本的收集时间应大致相同，并进行血清肌酐测定。通常在尿液采集时间点的中点，进行血液样本的收集。
4．试验设计
建议该试验为临床单周期，共16个白天和17个夜晚。该周期分为2个分周期，每周期为8天，在第7和第15天分别给药。建议每个8天周期的试验步骤应相同（见附件）。试验周期1和2的建议时间表如下：
饮食平衡日期, 第1-4天和第 9-12天
l按下所述饮食标准，以提供每日摄入的钾、钠、和热量：
钾: 50-60 mEq
钠: 160-180 mEq
热量: 2500-3500
l按下所述标准，饮用液体：上午7点开始饮用500mL水，温度为室温；之后12个小时内，每小时饮用200mL。在晚上19点到次日上午7点期间，受试者可根据医嘱，饮用额外定量的液体。
l在饮食平衡期间无需收集尿样：
基线日期, 第5-6天和第13-14天
l在饮食平衡期间，按所述规划制定饮食标准和饮用液体标准
l每天应收集每个受试者的尿样，建立受试者个体的钾排泄基线水平。
l尿液收集间隔时间应在0-1、1-2、2-4、4-6、6-8，8-12、12-16、16-24小时。
l尿液收集应在上午7点时开始。在第5和13天，受试者可不收集尿样。在第6天和14天，在上午7点开始收集，并完成16-24小时样品。
l在第6天和14天，收集血液样本，测定肌酐清除率。
补充饮食试验（空腹状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用）
在饮食平衡期1-4天（1期）、9-12天（2期）和基线期5-6天（1期）和13-14天（2期），受试者要服用同量（即一汤匙）的室温温度的苹果酱（同一批号）。具体用药时间应对应计划用药时间第7天和15天的同一时间。
用药时间为第7天和第15天
l空腹状态下生物等效性试验：空腹一夜（8小时）后，上午7点， 用 500mL水（室温）送服 80mEq 的受试药品或参比药品。
l空腹状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用：空腹一夜（8小时）后，上午7点，将80mg受试药品胶囊或对比药品胶囊内容物洒在苹果酱（一汤匙）上口服，然后饮用 500mL室温水。将苹果酱洒上胶囊内容物后的 5分钟内，应以吞咽方式服用（不得咀嚼）。
l用药后，受试者应保持直立（直立，站立或缓慢行走）至少3小时。
l应按所述标准制定平衡期的饮食和饮用液体方案。
l尿液采集时间应与第5、16、13、14天相同。
l应收集血样，测定肌酐清除率。
l用药后收集检测大便样本。
用药后天数，第8天和第16天
l在饮食平衡期间，按饮食标准和饮用液体标准进行试验。
第17天出院
l受试者在上午7点，收集完最后的尿液样后，可以出院。
5.临床报告及不良反应
报告中应含患者的病史、体检报告，以及所有可能不良反应。
6. 基线调整和数据分析
药物的净效应可由用药期间钾排泄量扣除钾基线排泄量（在基线期获得）获得。基线数据应为下述期间的两次读数的平均值：两天基线期、特定受试者、特定时期（例如：受试者#12，其基线排泄量（周期II）只能用来调整其个人在周期II期间药物的日口服剂量）。
每个受试者的尿钾浓度数据应包括以下信息：
l每个收集期的排泄量（Ae）
l从0至24小时的累积尿排泄量（Ae0-24h）
l从0至48小时的累积尿排泄量（ae0-48h）
l尿排泄的最大速率（Rmax）
l最大尿排泄的时间（Tmax）
l在每个收集间隔的排泄率（R）
l各收集间隔的中点（t）
所有数据应通过基线数据和非基线数据校准处理。统计分析（P = 0.05）应通过对基线数据的ANOVA(方差分析)处理，通过对累积尿排泄（0～24小时）（ae0-24h）和尿排泄数据的最大速率（Rmax）的自然对数处理后可获得到90%置信区间。通过双单侧检验方法确定90%置信区间。
检测方法
√HPLC □HPLC/MS/MS □其他
