对乙酰氨基酚片一致性评价技术方案 
 

详细材料请下载

http://www.rxlist.cn/Paracetamol

对乙酰氨基酚片一致性评价技术方案

一、概况

【通用名】 对乙酰基酚片

【英文名】 Acetaminophen  Tablets

【适应症】 用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。也用于缓解轻至中度疼痛，如：头痛、偏头痛，牙痛、痛经，关节痛、肌肉痛、神经痛。

【药代动力学】 口服吸收迅速、完全，在体液中分布均匀，口服后0.5～2h可达峰值，作用维持3～4h。约有25%与血浆蛋白结合，小量时（血药浓度小于60μg/ml）与蛋白结合不明显；大量或中毒量与蛋白结合率较高，可达43%。90%～95%药物在肝脏代谢，约60%与葡萄糖醛酸结合，其余与硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。t1/2为2～3h，肝功能减退时可延长1～2倍，老年人和新生儿也有所延长，而小儿则有所缩短。药物主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从肾脏排泄，24h内约有3%以原形随尿排出。在正常情况下，可在肝内谷胱甘肽结合而解毒。应用过量时因谷胱甘肽贮存被耗竭，此代谢物即与肝细胞大分子结合，从而引起肝坏死。

二、原研及参比制剂情况

【原研】 对乙酰氨基酚片原研为Sterling公司，在欧洲由葛兰素史克公司上市销售。规格为500mg，分为薄膜衣片或普通片剂。商品名：Panadol。

【FDA】 无。

【日本】 カロナヘル锭200mg，昭和药品化工株式会社。

【英国】 GlaxoSmithKline Consumer Healthcare 生产 PanadolOriginal Tablets  500mg作为参比制剂。

【国内】 893个国产批文，规格：0.5g。无国内进口批文。有本地化产品。

三、生物等效性豁免相关信息

1、解离常数（室温）：

    pKa = 9.5（针对苯酚基团上的羟基）     

2、在各溶出介质中的溶解度（37℃）：

    pH1.2：14.9mg/ml

    pH4.0：15.3mg/ml

    pH 6.8：15.4mg/ml

    水：15.8mg/ml

3、在各溶出介质中的稳定性：

    水：未测定。

    在各pH值溶出介质中：未测定。

    光：未测定。

根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件。对乙酰氨基酚属于基于BCS 的生物豁免适用的情况，可按照生物等效豁免的程序进行研究。

四、制剂情况

1、参比制剂处方信息

（1）处方来源：英国Panadol Advance 500 mg Tablets。

规格：500mg。

片芯：预糊化淀粉、碳酸钙、藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮（K-25）、硬脂酸镁、胶体无水二氧化硅、对羟基苯甲酸（甲基钠对羟基苯甲酸酯（E219）、乙基钠对羟基苯甲酸（E215）和丙基对羟基苯甲酸钠（E217））。

薄膜包衣：欧巴代白（YS-1-7003）。

抛光：巴西棕榈蜡。

（2）处方来源：英国Panadol Original Tablets。

规格：500mg。

组成：玉米淀粉，山梨酸钾，精制滑石粉，硬脂酸，聚维酮，预胶化淀粉，羟丙基甲基纤维素，和三乙酸甘油酯。

（3）处方来源：日本：カロナヘル锭200mg。

规格：200mg。

组成：硬脂酸，预胶化淀粉，聚维酮，交聚维酮，硬脂酸镁。

2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

3、日本橙皮书公布的溶出曲线

五、杂质情况

六、对乙酰氨基酚片一致性评价实施方案

1、参比制剂的考察

对参比制剂进行全面考察，包括含量测定、有关物质检查和溶出曲线的考察，其中溶出曲线包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察。

2、已上市仿制药的考察

取三批已上市产品进行各溶出介质中溶出曲线的考察，其中包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的溶出曲线进行对比。

3、初步稳定性的考察

取原料药、参比制剂、已上市产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和60℃），高湿（75%、92.5%）和光照（4500Ls），以判断原料药、参比制剂和已上市产品的初步稳定性，并进行相互对比分析。

4、原辅料相容性考察

    根据参比制剂说明书提到的相应辅料按照一定的比例与原料药混合后进行原辅料相容性试验，以判断辅料对制剂稳定性的影响情况。

5、原料药的考察

考察原料药在不同溶剂中的溶解度，原料药的晶型。

6、处方工艺筛选

依据原料药、原辅料相容性和参比制剂的考察结果，并结合参比制剂说明书中说明的处方信息，进行本品处方工艺的筛选；同时通过参比制剂的外观性状分析和判断其制备工艺的方法。

7、中试放大生产

通过处方工艺筛选，优化得到最优的处方和最佳的制备工艺，根据这些信息起草中试放大生产的工艺规程、工艺验证和批生产记录的生产资料，以指导中试放大生产顺利完成。

8、中试放大产品的考察

8.1 溶出曲线的考察

取中试放大产品进行各溶出介质中溶出曲线的考察，其中包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的溶出曲线进行对比。

8.2 初步稳定性的考察

取中试放大产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和60℃），高湿（75%、92.5%）和光照（4500Ls），并与参比制剂的考察结果进行对比分析，以判断参比制剂和中试放大产品的初步稳定性。

9、质量研究

取中试放大产品进行本制剂的质量研究，包括含量测定方法学、有关物质检查方法学和溶出度检查方法学。

10、BE试验

   10.1 人体生物等效性试验豁免

根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件，起草本品人体生物等效性试验豁免申请书。

   10.2 预BE试验和BE试验

   若不能豁免，则根据人体生物等效性指导原则起草预BE试验和BE试验方案。

11、申报资料

    根据仿制药一致性评价申报资料的撰写要求，撰写本制剂的仿制药一致性评价申报资料，并最终完成注册申报。