单硝酸异山梨酯缓释胶囊一致性评价项目计划书

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仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产
企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物
质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的 品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）为心血管系统用药，适用于预防和治疗心绞痛；与 洋地黄及利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。与其它血管扩张剂、钙拮抗剂、β 受体阻滞剂、抗高血
压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可强化此药物的降血压效应。用药初期可能会出现硝酸酯引起 的血管扩张性头痛，通常连续使用数日后，症状可消失。
单硝酸异山梨酯亦称为 异乐定，益辛保，长效心痛治，莫诺确特，德脉宁，单硝酸异山梨醇 酯，可力新，加佳，德喘宁，欣康，依姆多，Bonivix，Duramonitat，Elantan。单硝酸异山梨酯为
硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回心血
量，降低心脏前后负荷，从而减少心肌耗氧量；同时还可以通过促进心肌血流重新分布，改善缺 血区血流供应，可能通过这两方面发挥抗心肌缺血作用。大鼠和犬分别服用单硝酸异山梨酯 78 和 52 周，分别在 405 和 90mg/kg 水平下出现毒性反应。 本品中的小丸在服药后迅速释放 30％，其余 70％以缓释方式释放。单硝酸异山梨酯口服吸 收迅速且完全，服用本品 25mg，生物利用度为速释制剂的 80-90%。若与食物同时服用，吸收未 受明显影响。表观分布容积大约为 50L，消除半衰期为 4-5 小时。单硝酸异山梨酯广泛代谢为 NO
和山梨醇，前者为活性成分，后者为无活性成分。微量的单硝酸异山梨酯和山梨醇经肾排泄。单 次给予本品 25mg，Cmax 为 216ng/mL，Tmax 为 0.75h。健康志愿者和慢性稳定型心绞痛患者的 药代特征相似。 单硝酸异山梨酯（ISMN）为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其它有机硝酸酯一 样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISMN 释放氧化氮（NO）， NO 与内皮舒张因子相同，激活 鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉
和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末
压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉
压（后负荷）减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量 增多，心绞痛得以缓解。 缓释剂中30%为即刻释放，70%为缓慢释放，与普通片比较，相对生物利用度为80~90%。ISMN 的蛋白结合率<5%，缓释剂的作用时间可延长到 8.6 小时，平均清除半衰期为 4~5 小时。老年人、 肝功能或肾功能损害及心功能不全患者的清除率与健康年轻人无区别。ISMN 在血清中脱硝基后 形成异山梨醇（大约 37%）和右旋山梨醇（大约 7%），由尿中排出，此外 25%以葡糖醛酸形式排
                                                                                        澳门 RLD 医药 出，2%以原型排出，粪便中排出<1%。ISMN 的代谢产物均无扩血管作用。
该项目已完成了单硝酸异山梨酯缓释胶囊市售品在不同释放介质中的释放曲线考察；正在进 行原料药、国产单硝酸异山梨酯缓释胶囊与市售品的质量对比试验。 二、项目目标 2017 年 8 月完成体外药效学质量一致性评价，并着手开始 BE 试验。

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