单硝酸异山梨酯缓释胶囊一致性评价技术方案

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一、概况 【通用名】 单硝酸异山梨酯缓释胶囊 【英文名】 Isosorbide Mononitrate Sustained Release Capsules
【适应症】 冠心病的长期治疗；心绞痛(包括心肌梗塞后)的长期治疗和预防； 与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。 【药代动力学】 本品中的小丸在服药后迅速释放 30%，其余 70%以缓释方 式释放。单硝酸异山梨酯口服吸收迅速且完全，服用本品 25mg，生物利用度为 速释制剂的 80-90%。若与食物同时服用，吸收未受明显影响。表观分布容积大 约为 50L，消除半衰期为 4-5 小时。单硝酸异山梨酯广泛代谢为 NO 和山梨醇，
前者为活性成分，后者为无活性成分。微量的单硝酸异山梨酯和山梨醇经肾排泄。 单次给予本品 25mg，Cmax 为 216ng/mL，Tmax 为 0.75h。健康志愿者和慢性稳 定型心绞痛患者的药代特征相似。 二、原研及参比制剂情况 1、原研：Elantan （异乐定）德国 50mg 2、国内：规格：有 20mg/25mg/40mg/50mg/60mg，20mg 规格 2 个国产批文， 25mg 规格 1 个国产批文，40mg 规格 8 个，有 50mg 规格 4 个国产批文，60mg 规格 2 个。1 家德国进口批文，规格：50mg。 三、生物等效性豁免相关信息 在各溶出介质中的溶解度（37℃） pH1.2：271mg/ml pH4.0：263mg/ml pH6.8：271mg/ml 水：286mg/ml 四、制剂情况 1、参比制剂处方信息 （1）处方来源： Elantan （异乐定）德国 Aesica PharmaceuticalsGmbH 规格：50mg
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组成：蔗糖，乳糖一水合物，玉米淀粉，乙基纤维素，滑石粉，羟丙基纤维素， 聚乙二醇 20000；胶囊壳：明胶，二氧化钛（E171），铁（III）氧化物（E172）， 铁（II，III）氧化（E172）。 2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果 标准来源 溶出方法 溶出介质 检测方法 时间及限度 ChP2015 篮法 pH4.5 醋酸盐缓冲液 500ml，转速 100 转 紫外 1、4、8、12h释放 30% 以下， 20%~50% ， 70%~95%，80%
 
五、杂质情况
 
 
 
 
 
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六、单硝酸异山梨酯缓释胶囊一致性评价实施方案 1、参比制剂的考察
对参比制剂进行全面考察，包括含量测定、有关物质检查和释放曲线的考察， 其中溶出曲线包括 0.1 M 盐酸溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓 冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液中的释放曲线考察。 2、已上市仿制药的考察 取三批已上市产品进行各溶出介质中释放曲线的考察，其中包括 0.1 M 盐 酸溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液 中的释放曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的释放曲线进行对比。 3、初步稳定性的考察 取原料药、参比制剂、已上市产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和 60℃），高湿 （75%、92.5%）和光照（4500Ls），以判断原料药、参比制剂和已 上市产品的初步稳定性，并进行相互对比分析。 4、原辅料相容性考察     根据参比制剂说明书提到的相应辅料按照一定的比例与原料药混合后进行 原辅料相容性试验，以判断辅料对制剂稳定性的影响情况。 5、原料药的考察 考察原料药在不同溶剂中的溶解度，原料药的晶型。 6、处方工艺筛选
依据原料药、原辅料相容性和参比制剂的考察结果，并结合参比制剂说明书
中说明的处方信息，进行本品处方工艺的筛选；同时通过参比制剂的外观性状分 析和判断其制备工艺的方法。 7、中试放大生产
通过处方工艺筛选，优化得到最优的处方和最佳的制备工艺，根据这些信息
起草中试放大生产的工艺规程、工艺验证和批生产记录的生产资料，以指导中试 放大生产顺利完成。 8、中试放大产品的考察 8.1 释放曲线的考察 取中试放大产品进行各溶出介质中释放曲线的考察，其中包括 0.1 M 盐酸
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溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液中 的释放曲线考察，并将释放曲线与参比制剂的释放曲线进行对比。 8.2 初步稳定性的考察 取中试放大产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和 60℃），高湿（ 75%、 92.5%）和光照（4500Ls），并与参比制剂的考察结果进行对比分析，以判断参比 制剂和中试放大产品的初步稳定性。 9、质量研究
取中试放大产品进行本制剂的质量研究，包括含量测定方法学、有关物质检 查方法学和释放度检查方法学。 10、BE 试验    10.1 人体生物等效性试验豁免
根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中
对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件，起草本品人体生物等效性试验 豁免申请书。    10.2 预 BE 试验和 BE 试验    若不能豁免，则根据人体生物等效性指导原则起草预BE试验和BE试验方案。
 11、申报资料     根据仿制药一致性评价申报资料的撰写要求，撰写本制剂的仿制药一致性评 价申报资料，并最终完成注册申报。