盐酸雷尼替丁胶囊一致性评价技术方案

一、概况

【通用名】 盐酸雷尼替丁胶囊

【英文名】 Ranitidine Hydrochloride Capsules

【适应症】 用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。

【药代动力学】 口服后自胃肠道吸收迅速，生物利用度(F)约为50%，血药浓度达峰时间（tmax）为1-2小时，血浆蛋白结合率为15%-3%，有效血浓度为100ng/ml，在体内分布广泛，表观分布容积(Vd)为1.1-1.9L/Kg，且可通过血-脑脊液屏障，脑脊液药物浓度为血浓度的1/30-1/20。30%经肝脏代谢，其代谢产物有N-氧化物、S-氧化物和去甲基代谢物，50%以原形自肾随尿排出。半衰期（t_1/2）为2-3小时，与西咪替丁相似，肾功能不全时，半衰期相应延长。本品可经胎盘转运，乳汁内药物浓度高于血浆。

二、原研及参比制剂情况

1、原研：雷尼替丁于1981年10月率先在英国上市。原研公司为葛兰素史，上市剂型为片剂。

2、FDA： 1997，SANDOZ公司，盐酸雷尼替丁胶囊，300mg。

3、日本：无。

4、国内有423个国产批文，规格： 0.2g。无国内进口批文。

三、生物等效性豁免相关信息

1、解离常数（室温）：

pKa= 8.38

2、在各溶出介质中的溶解度（37℃）

 pH1.2：1.0g/ml 以上

pH4.0：1.0g/ml以上

pH6.8：1.0g/ml  以上

水：1.0g/ml以上

3、在各溶出介质中的稳定性：

水：未测定；

在各 pH值溶出介质中：在pH1.5～9.6溶出介质中、室温/遮光/7日稳定；在pH12.2溶出介质中、含量有所降低。

光：原料药在荧光灯下（室温）反放置6个月、表面略有着色。

其他：有引湿性；对湿度敏感、不稳定。

根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件。盐酸雷尼替丁属于基于BCS 的生物豁免适用的情况，可按照生物等效豁免的程序进行研究。

四、制剂情况

1、参比制剂处方信息

处方来源：FDA。

规格：300mg

内容物组成：微晶纤维素，羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。

胶囊壳组成：四氧化三铁，氧化铁，氧化亚铁，二氧化钛和明胶。

胶囊外壳有可食用油墨印字。

2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

3、日本橙皮书公布的溶出曲线

五、杂质情况

六、盐酸雷尼替丁胶囊一致性评价实施方案

1、参比制剂的考察

对参比制剂进行全面考察，包括含量测定、有关物质检查和溶出曲线的考察，其中溶出曲线包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察。

2、已上市仿制药的考察

取三批已上市产品进行各溶出介质中溶出曲线的考察，其中包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的溶出曲线进行对比。

3、初步稳定性的考察

取原料药、参比制剂、已上市产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和60℃），高湿（75%、92.5%）和光照（4500Ls），以判断原料药、参比制剂和已上市产品的初步稳定性，并进行相互对比分析。

4、原辅料相容性考察

    根据参比制剂说明书提到的相应辅料按照一定的比例与原料药混合后进行原辅料相容性试验，以判断辅料对制剂稳定性的影响情况。

5、原料药的考察

考察原料药在不同溶剂中的溶解度，原料药的晶型。

6、处方工艺筛选

依据原料药、原辅料相容性和参比制剂的考察结果，并结合参比制剂说明书中说明的处方信息，进行本品处方工艺的筛选；同时通过参比制剂的外观性状分析和判断其制备工艺的方法。

7、中试放大生产

通过处方工艺筛选，优化得到最优的处方和最佳的制备工艺，根据这些信息起草中试放大生产的工艺规程、工艺验证和批生产记录的生产资料，以指导中试放大生产顺利完成。

8、中试放大产品的考察

8.1 溶出曲线的考察

取中试放大产品进行各溶出介质中溶出曲线的考察，其中包括0.1 M 盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和pH7.2 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的溶出曲线进行对比。

8.2 初步稳定性的考察

取中试放大产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和60℃），高湿（75%、92.5%）和光照（4500Ls），并与参比制剂的考察结果进行对比分析，以判断参比制剂和中试放大产品的初步稳定性。

9、质量研究

取中试放大产品进行本制剂的质量研究，包括含量测定方法学、有关物质检查方法学和溶出度检查方法学。

10、BE试验

   10.1 人体生物等效性试验豁免

根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件，起草本品人体生物等效性试验豁免申请书。

   10.2 预BE试验和BE试验

   若不能豁免，则根据人体生物等效性指导原则起草预BE试验和BE试验方案。

11、申报资料

    根据仿制药一致性评价申报资料的撰写要求，撰写本制剂的仿制药一致性评价申报资料，并最终完成注册申报。