单硝酸异山梨酯缓释片一致性评价技术方案

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单硝酸异山梨酯缓释片一致性评价技术方案
 
一、概况 【通用名】 单硝酸异山梨酯缓释片 【英文名】 Isosorbide Mononitrate Sustained Release Tablets
【适应症】 冠心病的长期治疗；心绞痛(包括心肌梗塞后)的长期治疗和预防； 与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。
【药代动力学】 单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，无肝脏首过效应，有效血药 浓度稳定，持续时间长，分布心脏、脑组织中含量较高，血浆蛋白结合率为 13%， 主要经尿中排泄(约为 81%)，胆汁中也有部分排泄(约为 18%)。在尿中排泄的主 要形式为异山梨酯，为 48%；其次为 5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，占 27%，以原形排泄仅占 6%。胆汁排泄的主要形式也为 5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖 醛酸结合物，它们随胆汁进入肠腔后被水解，释放出的 5-单硝酸异山梨酯，绝大 部分又重新吸收至血液。本品为单硝酸异山梨酯缓释制剂。口服给药后,约 5 小 时血药浓度达到峰值,单硝酸异山梨酯吸收完全，生物利用度为 90-100%。若与 食物同时服用,吸收未受明显影响。表观分布容积大约为 50L,消除半衰期为 12 小 时。有效成分的释放与 PH无关,食物对吸收无影响。肝肾功能损害对本品的药代 动力学没有很大影响。 二、原研及参比制剂情况 1、原研： FDA 硝酸异山梨酯缓释片的参比制剂为 AUXILIUM PHARMS LLC 的 DILATRATE-SR，规格 40mg 。 2、国内：规格：有 30mg/40mg/50mg/60mg。1 家进口批文，规格：50mg。 三、生物等效性豁免相关信息 在各溶出介质中的溶解度（37℃） pH1.2：271mg/ml pH4.0：263mg/ml pH6.8：271mg/ml 水：286mg/ml
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在各 pH值溶出介质中：在 pH1.2、pH4.0、pH6.8 溶出介质和水中、室温/30 小时稳定。 BCS 分类：Ⅲ类 四、杂质情况
 
 
 
五、单硝酸异山梨酯缓释片一致性评价实施方案 1、参比制剂的考察
对参比制剂进行全面考察，包括含量测定、有关物质检查和释放曲线的考察， 其中溶出曲线包括 0.1 M 盐酸溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓 冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液中的释放曲线考察。 2、已上市仿制药的考察 取三批已上市产品进行各溶出介质中释放曲线的考察，其中包括 0.1 M 盐 酸溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液 中的释放曲线考察，并将溶出曲线与参比制剂的释放曲线进行对比。
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3、初步稳定性的考察 取原料药、参比制剂、已上市产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和 60℃），高湿 （75%、92.5%）和光照（4500Ls），以判断原料药、参比制剂和已 上市产品的初步稳定性，并进行相互对比分析。 4、原辅料相容性考察     根据参比制剂说明书提到的相应辅料按照一定的比例与原料药混合后进行 原辅料相容性试验，以判断辅料对制剂稳定性的影响情况。 5、原料药的考察 考察原料药在不同溶剂中的溶解度，原料药的晶型。 6、处方工艺筛选
依据原料药、原辅料相容性和参比制剂的考察结果，并结合参比制剂说明书
中说明的处方信息，进行本品处方工艺的筛选；同时通过参比制剂的外观性状分 析和判断其制备工艺的方法。 7、中试放大生产
通过处方工艺筛选，优化得到最优的处方和最佳的制备工艺，根据这些信息
起草中试放大生产的工艺规程、工艺验证和批生产记录的生产资料，以指导中试 放大生产顺利完成。 8、中试放大产品的考察 8.1 释放曲线的考察 取中试放大产品进行各溶出介质中释放曲线的考察，其中包括 0.1 M 盐酸 溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液、水、pH6.8 磷酸盐缓冲液和 pH7.2 磷酸盐缓冲液中 的释放曲线考察，并将释放曲线与参比制剂的释放曲线进行对比。 8.2 初步稳定性的考察 取中试放大产品进行影响因素试验，包括高温（40℃和 60℃），高湿（ 75%、 92.5%）和光照（4500Ls），并与参比制剂的考察结果进行对比分析，以判断参比 制剂和中试放大产品的初步稳定性。 9、质量研究
取中试放大产品进行本制剂的质量研究，包括含量测定方法学、有关物质检 查方法学和释放度检查方法学。
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10、BE 试验    10.1 人体生物等效性试验豁免
根据国家局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》（征求意见稿）中
对可进行生物等效豁免的产品的要求和适用条件，起草本品人体生物等效性试验 豁免申请书。    10.2 预 BE 试验和 BE 试验    若不能豁免，则根据人体生物等效性指导原则起草预BE试验和BE试验方案。
 11、申报资料     根据仿制药一致性评价申报资料的撰写要求，撰写本制剂的仿制药一致性评 价申报资料，并最终完成注册申报